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Poudre sèche Index des produits Tiova Rotacaps (bromure de tiotropium) Imprimer PDF pour inhalation Pharmacodynamique tiotropium est un agent anti-muscariniques longue durée d'action, qui est souvent désigné comme un anticholinergique. Il présente une affinité similaire aux sous-types de récepteurs muscariniques M 1 à M 5. Dans les voies respiratoires, il présente des effets pharmacologiques par inhibition de la M 3 au les récepteurs muscle lisse, conduisant à une bronchodilatation. La nature compétitive et réversible de l'antagonisme a été démontré avec les récepteurs d'origine humaine et animale et préparations d'organes isolés. En pré-clinique in vitro ainsi que des études in vivo, la prévention de la méthacholine induite par les effets de bronchoconstriction était dose-dépendante et a duré plus de 24 heures. La longue durée est probablement due à la dissociation très lente du récepteur M 3, présentant une demi-vie de dissociation nettement plus longue que l'ipratropium. Comme un anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium lorsqu'il est administré par inhalation, démontre plage thérapeutique acceptable avant que les effets anticholinergiques systémiques peuvent se produire. La bronchodilatation suite à l'inhalation de tiotropium est principalement un effet spécifique au site. Dissociation de récepteurs M 2 est plus rapide que de M 3. qui, dans des études fonctionnelles in vitro, induite (cinétiquement contrôlée) sous-type de récepteur de sélectivité M 3 sur M 2. La puissance élevée et lente dissociation du récepteur trouvé son corrélat clinique dans une bronchodilatation significative et longue durée d'action chez les patients atteints de BPCO. Dans une étude QT dédiée impliquant 53 volontaires en bonne santé, tiotropium 18 mcg et 54 mcg (à savoir trois fois la dose thérapeutique) plus de 12 jours n'a pas de prolonger considérablement l'intervalle QT de l'ECG. le bromure de tiotropium pharmacokinetics est un composé d'ammonium quaternaire non chiral et est peu soluble dans l'eau. Le tiotropium est administré par inhalation de poudre sèche. En commun avec d'autres médicaments par inhalation, la majorité de la dose délivrée est déposée dans le tractus gastro-intestinal et, dans une moindre mesure, dans les poumons, l'organe visé. Un grand nombre des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenus avec des doses plus élevées que celles recommandées pour la thérapie. Après inhalation de poudre sèche par de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue de 19,5 suggère que la fraction atteignant les poumons est hautement biodisponible. Il est prévu à partir de la structure chimique du composé (composé d'ammonium quaternaire) que le tiotropium est faiblement absorbé par le tractus gastro-intestinal (10-15). on ne prévoit pas de nourriture pour influencer l'absorption de tiotropium pour la même raison. Les solutions orales de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 23. Les concentrations maximales tiotropium plasmatiques ont été observées 57 minutes après l'inhalation. À l'état d'équilibre, les niveaux tiotropium plasmatiques maximales chez les patients atteints de MPOC ont été de 12,9 pg / mL et une diminution rapide d'une manière multi-compartimenté. Les concentrations plasmatiques minimales de l'état d'équilibre étaient 1,71 pg / mL. Tiotropium présente un volume de distribution de 32 L / kg. Le médicament est lié par 72 aux protéines plasmatiques. Les concentrations locales dans les poumons ne sont pas connus, mais le mode d'administration suggère essentiellement des concentrations plus élevées dans les poumons. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas facilement la barrière hémato-encéphalique. L'étendue de la biotransformation semble être faible. Cela est évident à partir d'une excrétion urinaire de 74 de substance inchangée après une dose intraveineuse à des jeunes volontaires sains. Tiotropium, un ester, non-clivée par voie enzymatique à l'alcool (N-méthylscopine) et de l'acide dithiénylglycolique, qui ne se lie aux récepteurs muscariniques. Des expériences in vitro sur des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent que que certains autre médicament (20 de la dose après administration intraveineuse) est métabolisé par le cytochrome P-oxydation 450dependent et glutathion ultérieure conjugaison à une variété de métabolites de phase II. Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont trouvé que cette voie enzymatique peut être inhibée par CYP2D6 et 3A4 inhibiteurs, tels que la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Ainsi, CYP2D6 et 3A4 sont impliqués dans la voie métabolique qui est responsable de l'élimination d'une petite partie de la dose administrée. Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le tiotropium à des concentrations supra-thérapeutiques n'inhibe pas CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. La demi-vie effective de tiotropium se situe entre 27-45 heures chez les patients atteints de BPCO. Après une dose intraveineuse chez les jeunes volontaires sains, la clairance totale était de 880 mL / min. tiotropium administré par voie intraveineuse est principalement excrété sous forme inchangée dans les urines (74). Après séchage inhalation de poudre par les patients atteints de BPCO à l'état d'équilibre, l'excrétion urinaire est 7 (1,3 mcg) du médicament inchangé plus de 24 heures, le reste étant essentiellement non-absorption de drogues dans l'intestin, qui est éliminé dans les fèces. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine (CrCl), ce qui indique une sécrétion active dans l'urine. Après inhalation continue une fois par jour chez les patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint par jour 7 sans accumulation par la suite. Comme prévu pour les médicaments principalement excrétés par voie rénale, l'âge avancé a été associé à une diminution de la clairance rénale du tiotropium (365 mL / min chez les patients atteints de MPOC 65 ans à 271 mL / min chez les patients atteints de MPOC 65 ans), qui peut être expliqué par une diminution de la fonction rénale. Cela n'a pas entraîné une augmentation correspondante de l'ASC 0-6, ss ou C max, valeurs ss. Foie insuffisance ne devrait pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique du bromure de tiotropium. Le bromure de tiotropium est principalement éliminé par voie rénale (74 chez les jeunes volontaires sains) et le clivage d'ester non enzymatique simple à des produits pharmacologiquement inactifs. Après administrations inhalés une fois par jour de tiotropium à l'état stable chez les patients atteints de BPCO, insuffisance rénale légère (CL CR 50-80 ml / min) a donné lieu à un peu plus élevé AUC 0-6, ss (entre 1,8 à 30 plus haut) et C max similaire, les valeurs de ss par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (CL CR 80 ml / min). insuffisance rénale légère (ClCr de 5080 mL / min), ce qui est souvent observée chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques de tiotropium ont augmenté (39 augmentation de 04h AUC après perfusion intraveineuse). Chez les patients atteints de BPCO avec insuffisance rénale modérée à sévère (CL CR 50 mL / min), l'administration intraveineuse de tiotropium a entraîné un doublement de l'exposition totale (82 augmentation de 04h AUC et 52 C max plus élevée), par rapport aux patients atteints de BPCO avec rénale normale fonction, qui a été confirmé par des concentrations plasmatiques après inhalation de poudre sèche. Tiova Rotacaps sont indiqués pour le long terme, le traitement d'entretien une fois par jour de bronchospasme associé à la MPOC, y compris la bronchite chronique et l'emphysème. La posologie recommandée de Tiova Rotacaps est l'un RotaCap inhalé une fois par jour, en utilisant le Cipla Rotahaler / Revolizer. Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients gériatriques, insuffisants hépatiques ou rénaux ayant une déficience. Cependant, les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère, qui sont traités avec Tiova Rotacaps, doivent être étroitement surveillés. Tiova Rotacaps sont pour inhalation seulement et ne doit pas être avalé. Tiova Rotacaps sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au tiotropium, l'atropine ou de ses dérivés, y compris ipratropium, ou à tout composant de ce produit. Tiova Rotacaps sont conçues comme un traitement d'entretien une fois par jour pour la MPOC et ne sont pas indiqués pour le traitement initial des épisodes aigus de bronchospasme, à savoir la thérapie de sauvetage. Dans le cas d'une crise aiguë, une action rapide beta 2 agoniste doit être utilisé. Si une telle réaction se produit, le traitement par Tiova Rotacaps doit être arrêté immédiatement et d'autres traitements doit être envisagée. Compte tenu de la formule de structure similaire de l'atropine à tiotropium, les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à atropine doivent être étroitement surveillés pour des réactions d'hypersensibilité similaires à Tiova Rotacaps. En outre, Tiova Rotacaps doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hypersensibilité sévère aux protéines de lait. médicaments inhalés, y compris Tiova Rotacaps. peut entraîner un bronchospasme paradoxal. Si cela se produit, le traitement avec Tiova Rotacaps doit être arrêté et d'autres traitements considérés. Le tiotropium doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de troubles connus du rythme cardiaque. Le tiotropium doit être utilisé avec précaution chez les patients avec infarctus récent du myocarde hospitalisation de l'insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV) dans la dernière année. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces conditions peuvent être affectées par le mécanisme d'action anticholinergique. Tiova Rotacaps doit être utilisé avec précaution chez les patients avec glaucome à angle étroit, l'hyperplasie prostatique ou une obstruction du col vésical. En outre, en général, les patients doivent être avertis de ne pas obtenir la poudre de médicament dans les yeux. Ils doivent être informés que cela peut entraîner la précipitation ou l'aggravation de glaucome à angle étroit, douleur oculaire ou de l'inconfort, une vision floue, halos visuels ou d'images colorées en association avec des yeux rouges de la congestion de la conjonctive et de l'œdème cornéen. Dans un tel cas, les patients devraient cesser d'utiliser Tiova Rotacaps et consulter un spéTadalafilte immédiatement. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes de l'hyperplasie ou de la vessie obstruction du col de la prostate (par exemple des difficultés à uriner, une miction douloureuse). Les patients doivent consulter immédiatement un médecin au cas où un de ces signes ou symptômes se développent. Comme la concentration plasmatique augmente avec diminution de la fonction rénale chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine de 50 ml / min) Tiova Rotacaps doit être utilisé que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel. Il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Sécheresse de la bouche, ce qui a été observé avec le traitement anti-cholinergique, peut à long terme être associé à la carie dentaire. Le bromure de tiotropium ne doit pas être utilisé plus fréquemment qu'une fois par jour. Interactions médicamenteuses Bien qu'aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée, le bromure de tiotropium a été utilisé de façon concomitante avec d'autres médicaments couramment utilisés dans la BPCO et de l'asthme sans preuves cliniques d'interactions médicamenteuses. Ceux-ci comprennent les bronchodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, des stéroïdes oraux et inhalés, des antihistaminiques, des mucolytiques, des modificateurs de leucotriènes, cromones, traitement anti-IgE. L'utilisation de BALA ou ICS n'a pas été trouvé pour modifier l'exposition au tiotropium. La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments anticholinergiques contenant n'a pas été étudiée et il est donc recommandé. Les patients Insuffisance rénale avec insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine de 50 mL / min) traités avec Tiova Rotacaps doivent être étroitement surveillés pour les effets secondaires anticholinergiques. Insuffisance hépatique Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du tiotropium n'a pas été étudié. Grossesse Catégorie de grossesse C. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Les études animales ne révèlent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction à des doses cliniquement pertinentes. À titre de mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tiova Rotacaps pendant la grossesse. Les données cliniques Lactation de mères allaitantes exposées au tiotropium ne sont pas disponibles. Basé sur des études chez les rongeurs en lactation, le tiotropium est excrété dans le lait maternel seulement en petites quantités. On ne sait pas si tiotropium est excrété dans le lait maternel, mais parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu des résultats chez le rat, il faut être prudent si le bromure de tiotropium est administré à une mère qui allaite. Usage pédiatrique Tiova Rotacaps sont approuvés pour une utilisation dans le traitement d'entretien de bronchospasme associé à la MPOC, y compris la bronchite chronique et l'emphysème. Cette maladie ne se produit pas normalement chez les enfants. La sécurité et l'efficacité du bromure de tiotropium chez les enfants n'a pas été établie. L'efficacité et la sécurité des tiotropium chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été établie. Utilisation gériatrique Les instances de la bouche sèche augmente avec l'âge chez les patients recevant le bromure de tiotropium. Une fréquence plus élevée de la constipation et les infections urinaires avec l'âge a été observée dans le groupe de bromure de tiotropium dans les études contrôlées par placebo. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les différents groupes d'âge. Sur la base des données disponibles, aucune adaptation de bromure de tiotropium posologie chez les patients âgés est justifiée. La plupart des effets indésirables listés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques de tiotropium. Dans la BPCO, les fréquences assignées aux effets indésirables listés ci-dessous sont basés sur les taux bruts d'incidence des effets indésirables des médicaments (c.-à-événements attribués à tiotropium) observées dans le groupe tiotropium (9,647 patients) à partir de 28 essais cliniques poolées contrôlés du placebo dans la BPCO avec le traitement des périodes allant de quatre semaines à quatre ans. Chez les patients atteints de BPCO, la commune (1/100 à ne sait pas (ne peut être estimée à partir des données disponibles) réactions indésirables comprennent:. La déshydratation, la carie dentaire, réaction anaphylactique, infection cutanée, ulcère de la peau, la peau sèche, l'enflure des articulations En clinique contrôlé études, les effets indésirables fréquemment observés ont été des effets indésirables anticholinergiques tels que la bouche sèche, qui se sont produits dans environ 4 des patients. dans 28 essais cliniques, la bouche sèche conduit à l'arrêt dans 18 des 9,647 tiotropium patients traités (0,2). les effets indésirables graves compatibles avec anticholinergique effets comprennent le glaucome, la constipation et l'occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, ainsi que la rétention urinaire. Une augmentation des effets anticholinergiques peuvent survenir avec l'âge. des doses élevées de tiotropium peuvent conduire à des signes et des symptômes anticholinergiques. Cependant, il n'y avait pas d'effets indésirables anticholinergiques systémiques suivants une dose inhalée unique allant jusqu'à 340 mcg de tiotropium chez des volontaires sains. en outre, aucun effet indésirable significatif, au-delà de la bouche sèche, ont été observés à la suite d'un dosage de 7 jours jusqu'à 170 mcg de bromure de tiotropium chez des volontaires sains. Dans une étude à doses multiples chez les patients atteints de BPCO avec une dose quotidienne maximale de 43 mcg de bromure de tiotropium plus de 4 semaines, aucun effet indésirable significatif n'a été observé. L'intoxication aiguë par ingestion orale accidentelle de tiotropium rotacaps de bromure est peu probable, car il est pas bien absorbé par voie systémique. Tiova Rotacaps. Chaque paquet de vente contient 15 Rotacaps