Ismo

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Ismo description Isosorbide mononitrate est 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol, 5-nitrate, un nitrate organique dont la formule développée est la suivante: et dont le poids moléculaire est 191.14. Les nitrates organiques sont des vasodilatateurs, actifs sur les deux artères et des veines. Chaque ISMO C jaune 6 Aluminium Lake, l'hydroxypropylméthylcellulose, le lactose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polyéthylène glycol, le polysorbate 20, la povidone, le glycolate d'amidon sodique, le dioxyde de titane et de l'hydroxypropylcellulose. Ismo - Pharmacologie Clinique Isosorbide mononitrate est le principal métabolite actif de dinitrate d'isosorbide (ISDN), et la plupart de l'activité clinique du dinitrate est attribuable à la mononitrate. La principale action pharmacologique de l'isosorbide mononitrate, en raison de son métabolite de l'oxyde nitrique, est la relaxation directe du muscle lisse vasculaire. Il en résulte une dilatation des artères et des veines périphériques, en particulier celui-ci. Dilatation des veines favorise la mise en commun périphérique du sang et diminue le retour veineux vers le cœur, réduisant ainsi la pression en fin de diastole ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). Le relâchement artériolaire réduit la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle systolique et la pression artérielle moyenne (postcharge). La dilatation des artères coronaires se produit également. L'importance relative de la réduction de la précharge, la réduction de la postcharge, et la dilatation coronaire reste indéfini. Pharmacodynamique Régimes de dosage pour les médicaments les plus utilisés de façon chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont CONTINU-demment supérieure à une concentration minimale efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d'exercice pour évaluer l'efficacité anti-angineuse des nitrates en continu livrés. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs étaient impossibles à distinguer du placebo au bout de 24 heures (ou moins) d'un traitement continu. Les tentatives pour surmonter la tolérance par escalade de dose, même à des doses bien supérieures à celles qui sont utilisées intensément, ont toujours échoué. Seulement après les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures a leur efficacité anti-angineuse été restauré. L'intervalle suffisant pour éviter la tolérance aux isosorbide mononitrate sans drogue n'a pas été complètement défini. Dans le seul régime d'isosorbide mononitrate deux fois par jour qui a été montré pour éviter le développement de la tolérance, les deux doses de comprimés Ismo sont donnés 7 heures d'intervalle, donc il y a un écart de 17 heures entre la deuxième dose de chaque jour et le premier dose du jour suivant. Compte tenu de la demi-vie relativement longue d'isosorbide mononitrate ce résultat est cohérent avec ceux obtenus pour d'autres nitrates organiques. Le même schéma deux fois par jour de comprimés Ismo a réussi à éviter des effets significatifs rebond / de retrait. L'incidence et l'ampleur de ces phénomènes sont apparus, dans les études d'autres nitrates, d'être très dépendant du programme d'administration de nitrate. Pharmacokinetics Chez les humains, le mononitrate d'isosorbide est pas soumis à un métabolisme de premier passage dans le foie. La biodisponibilité absolue du isosorbide mononitrate de comprimés Ismo est près de 100%. Les concentrations sériques maximales de isosorbide mononitrate sont atteints 30 à 60 minutes après l'ingestion de Ismo. Le volume de distribution d'isosorbide mononitrate est d'environ 0,6 L / kg, et moins de 4% est lié aux protéines plasmatiques. Il est effacé du sérum par dénitration isosorbide; glucuronidation à glucuronide mononitrate; et dénitration / hydratation du sorbitol. Aucun de ces métabolites est vasoactif. Moins de 1% des administrés mononitrate d'isosorbide est éliminé dans l'urine. La demi-vie d'élimination globale du mononitrate d'isosorbide est d'environ 5 heures; le taux de clairance est le même chez les jeunes adultes en bonne santé. chez les patients présentant divers degrés d'atteinte rénale, hépatique ou cardiaque, et chez les personnes âgées. Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'isosorbide mononitrate étaient proportionnelles à la dose jusqu'à au moins 60 mg. Essais cliniques Des essais contrôlés de doses uniques de comprimés Ismo ont démontré que l'activité anti-angineuse est présent à environ 1 heure après l'administration, avec effet de pic observé de 1 à 4 heures après l'administration. Dans les essais contrôlés par placebo d'une durée de 2 à 3 semaines, les comprimés Ismo ont été administrés deux fois par jour, dans les régimes asymétriques (avec interdosing intervalles de 7 à 17 heures) destinées à éviter la tolérance. Une dose d'essai testé de 10 mg et 20 mg; un essai testé des doses de 20 mg, 40 mg et 60 mg; et trois essais testés seulement des doses de 20 mg. Dans chaque essai, les sujets étaient des personnes souffrant d'angine stable chronique connue, et la principale mesure de l'efficacité était la tolérance d'exercice sur un test sur tapis roulant normalisé. Après l'administration initiale et pendant au moins 3 semaines, l'exercice de la tolérance chez les patients traités par Ismo 20 mg était significativement plus élevée que celle observée chez les patients traités avec le placebo, bien qu'il y ait une certaine atténuation de l'effet avec le temps. Traitement avec les comprimés Ismo était supérieur au placebo pendant au moins 12 heures après la première dose (i. e. 5 heures après la deuxième dose) de chaque jour. phénomènes de tolérance et de rebond significatif n'a été observé. La dose de 10 mg n'a pas été clairement supérieur au placebo, tandis que l'effet de la dose de 40 mg était similaire à celle de la dose de 20 mg. La dose de 60 mg semble être moins efficace, et il a été associé à un phénomène de rebond (début de matinée aggravation). Indications et utilisation pour Ismo Les comprimés Ismo sont indiqués pour la prévention de l'angine de poitrine due à une maladie coronarienne. Le début de l'action de orale mononitrate d'isosorbide est pas suffisamment rapide pour que ce produit est utile dans avorter un épisode angineux aigu. Contre-indications Les réactions allergiques aux nitrates organiques sont extrêmement rares, mais elles se produisent. Isosorbide mononitrate est contre-indiqué chez les patients qui sont allergiques à elle. Avertissements Amplification des effets vasodilatateurs du Ismo par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. La dépendance au cours du temps et de la dose de cette interaction n'a pas été étudiée. soins de soutien appropriés n'a pas été étudié, mais il semble raisonnable de traiter cela comme une surdose de nitrate, avec l'élévation des extrémités et à l'expansion du volume central. Les avantages de l'isosorbide mononitrate chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu ou d'insuffisance cardiaque congestive ont pas été établies. Comme les effets de isosorbide mononitrate sont difficiles à mettre fin rapidement, ce médicament est déconseillé dans ces paramètres. Si isosorbide mononitrate est utilisé dans ces conditions, la surveillance clinique ou hémo-dynamique attention doit être utilisé pour éviter les risques d'hypotension et de tachycardie. Précautions Général hypotension sévère, en particulier avec la posture debout, peut se produire avec de petites doses de même isosorbide mononitrate. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peut être le volume réduit ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotenseur. Hypotension induite par isosorbide mononitrate peut être accompagné d'une bradycardie paradoxale et une augmentation angine de poitrine. thérapie Nitrate peut aggraver l'angine de poitrine causée par la cardiomyopathie hypertrophique. Chez les travailleurs industriels qui ont eu exposition à long terme à des doses inconnues (probablement élevé) de nitrates organiques, la tolérance se produit clairement. Douleur thoracique, infarctus aigu du myocarde, et même la mort subite ont eu lieu pendant le retrait temporaire des nitrates à partir de ces travailleurs, ce qui démontre l'existence d'une véritable dépendance physique. L'importance de ces observations à la routine, l'utilisation clinique de orale mononitrate d'isosorbide est pas connue. Information pour les patients Les patients doivent être informés que l'efficacité anti-angineuse de comprimés Ismo peut être maintenue en suivant scrupuleusement le calendrier prescrit de dosage (deux doses prises 7 heures d'intervalle). Pour la plupart des patients, ceci peut être accompli en prenant la première dose au réveil et la seconde dose 7 heures plus tard. Comme avec d'autres nitrates, des maux de tête quotidiens accompagnent parfois un traitement avec isosorbide mononitrate. Chez les patients qui reçoivent ces maux de tête, les maux de tête sont un marqueur de l'activité du médicament. Les patients doivent résister à la tentation d'éviter les maux de tête en modifiant le calendrier de leur traitement avec isosorbide mononitrate, puisque la perte de maux de tête peut être associée à la perte simultanée de l'efficacité anti-angineuse. L'aspirine et / ou de l'acétaminophène, d'autre part, souvent avec succès à soulager les maux de tête induits par le mononitrate d'isosorbide, sans effet néfaste sur les mononitrates d'isosorbide de l'efficacité anti-angineuse. Le traitement par isosorbide mononitrate peut être associée à des étourdissements au repos, surtout juste après la hausse à partir d'une position couchée ou assise. Cet effet peut être plus fréquente chez les patients qui ont également consommé de l'alcool. Interactions médicamenteuses: Les effets vasodilatateurs de isosorbide mononitrate peuvent être additifs avec ceux d'autres vasodilatateurs. L'alcool, en particulier, a été trouvé pour présenter des effets additifs de cette variété. Marqué hypotension orthostatique symptomatique a été rapporté lorsque les bloqueurs de canaux calciques et les nitrates organiques ont été utilisés en combinaison. Les ajustements de dose soit de classe d'agents peuvent être nécessaires. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité: Aucun effet cancérogène n'a été observé chez les souris exposées à orale mononitrate d'isosorbide pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour (102 X l'exposition humaine comparant la surface du corps). Les rats traités avec 900 mg / kg / jour pendant 26 semaines (225 X l'exposition humaine comparant la surface corporelle) et 500 mg / kg / jour pour les autres 95 à 111 semaines (mâles et femelles, respectivement) n'a montré aucun signe de tumeurs. Aucune activité mutagène a été observée dans divers essais in vitro et in vivo. Aucun effet néfaste sur la fertilité n'a été observé lorsque isosorbide mononitrate a été administré à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (125 X l'exposition humaine comparant la surface du corps). Grossesse Catégorie C Isosorbide mononitrate a été montré pour être associé à la mortinatalité et la mortalité néonatale chez les rats recevant 500 mg / kg / jour d'isosorbide mononitrate (125 X l'exposition humaine comparant la surface du corps). À 250 mg / kg / jour, pas d'effets néfastes sur la reproduction et le développement ont été signalés. Chez les rats et les lapins recevant isosorbide mononitrate jusqu'à 250 mg / kg / jour, aucune des anomalies du développement, des anomalies fœtales, ou d'autres effets sur les performances de reproduction ont été détectés; ces doses sont supérieures à la dose maximale recommandée humaine par des facteurs entre 70 (surface du corps-zone base chez les lapins) et 310 (poids corporel base, soit des espèces). Chez les rats recevant 500 mg / kg / jour, il y avait de petites mais statistiquement significatives augmentations des taux de gestation prolongée, la parturition prolongée, mortinatalité et la mortalité néonatale; et il y avait de petites mais statistiquement significatives diminutions de poids à la naissance, la taille des portées, et la survie des petits. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Isosorbide mononitrate devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Mères infirmières: On ne sait pas si isosorbide mononitrate est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand isosorbide mononitrate est administré à une femme infirmière. Utilisation de pédiatrie: La sécurité et l'efficacité des isosorbide mononitrate chez les patients pédiatriques ont pas été établies. utilisation gériatrique Les études cliniques de Ismo. Effets indésirables Le tableau ci-dessous montre les fréquences des effets indésirables observés chez plus de 1% des sujets (a) dans 6 études nationales contrôlées par placebo dans lequel les patients dans le bras traitement actif ont reçu 20 mg d'isosorbide mononitrate deux fois par jour, et (b ) dans toutes les études dans lesquelles les patients ont reçu le mononitrate d'isosorbide dans une variété de régimes. Entre parenthèses, le même tableau montre la fréquence avec laquelle ces effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement. Dans l'ensemble, 11% des patients qui ont reçu isosorbide mononitrate dans les six études américaines contrôlées ont abandonné le traitement en raison d'effets indésirables. La plupart de ces abandonnées en raison de maux de tête. et des nausées ont également été fréquemment associé au retrait de ces études. Fréquence des effets indésirables (Abandons) * D'autres effets indésirables, chaque signalé par moins de 1% des patients exposés, et dans de nombreux cas de relation incertaine au traitement médicamenteux, étaient :: Cardiovasculaire: l'angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire, hypotension, palpitations, hypotension orthostatique, des contractions ventriculaires prématurées, tachycardie supraventriculaire, syncope. Dermatologiques: prurit, éruption cutanée. Appareil digestif: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, ténesme, troubles dentaires, vomissements. Genitourinary: dysurie, l'impuissance, la fréquence urinaire. Divers: asthénie, une vision floue, des sueurs froides, diplopie, œdème, malaise, raideur de la nuque, frissons. Neurologique: agitation, anxiey, confusion, dyscoordination, hypoesthésie, hypokinésie, augmentation de l'appétit, l'insomnie, la nervosité, cauchemars. Respiratoire: bronchite, pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures. Extrêmement rare, les doses ordinaires de nitrates organiques ont provoqué une méthémoglobinémie chez des patients normaux-semblant; pour la discussion futher de son diagnostic et de traitement voir sous SURDOSAGE. Surdosage Effets hémodynamiques Les effets néfastes de l'isosorbide mononitrate surdosage sont généralement les résultats d'isosorbide saisies de mononitrate et la mort. Les déterminations de laboratoire de niveaux sériques de isosorbide mononitrate et ses métabolites ne sont pas largement disponibles, et ces décisions ont, en tout état de cause, pas établi rôle dans la gestion de surdosage isosorbide mononitrate. Il n'y a pas de données suggérant quelle dose d'isosorbide mononitrate est susceptible d'être mortelle chez les humains. Chez les rats et les souris, il est mortel significatif à des doses de 2000 mg / kg et 3000 mg / kg, respectivement. Pas de données disponibles pour suggérer des manoeuvres physiologiques (par exemple des manoeuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourrait accélérer l'élimination des isosorbide mononitrate. En particulier, la dialyse est connu pour être inefficace pour éliminer le mononitrate d'isosorbide du corps. Aucun antagoniste spécifique aux effets vasodilatateurs de isosorbide mononitrate est connu, et aucune intervention n'a fait l'objet d'une étude contrôlée en tant que thérapie de surdosage isosorbide mononitrate. Parce que l'hypotension associée à un surdosage d'isosorbide mononitrate est le résultat de venodilatation et hypovolémie artérielle, un traitement prudent dans cette situation doit être orientée vers une augmentation du volume de fluide central. élévation passive des jambes des patients peut être suffisant, mais une perfusion intraveineuse de solution saline normale ou de liquide similaire peut également être nécessaire. L'utilisation d'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce cadre est susceptible de faire plus de mal que de bien. Chez les patients souffrant d'une maladie rénale ou une insuffisance cardiaque congestive, la thérapie résultant de l'expansion du volume central ne sont pas sans danger. Le traitement du surdosage isosorbide mononitrate chez ces patients peut être subtile et difficile, et la surveillance invasive peut être nécessaire. méthémoglobinémie Méthémoglobinémie a été rapporté chez les patients recevant d'autres nitrates organiques, et il pourrait probablement également se produire comme un effet secondaire de isosorbide mononitrate. nitrate Certes ions libérés au cours du métabolisme des isosorbide mononitrate peut oxyder l'hémoglobine en méthémoglobine. Même chez les patients totalement sans cytochrome b activité 5 réductase, cependant, et même en supposant que le fragment de nitrate d'isosorbide mononitrate est quantitativement appliquée à l'oxydation de l'hémoglobine, environ 2 mg / kg de isosorbide mononitrate devraient être nécessaires avant que l'un de ces patients se manifeste cliniquement significative (ce qui est comparable à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo en parallèle. en dépit de ces observations, il y a des rapports de cas de méthémoglobinémie significative en association avec des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients concernés avait été pensé pour être particulièrement sensibles. niveaux méthémoglobine sont disponibles auprès de la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients qui présentent des signes d'apport d'oxygène altérée en dépit du débit cardiaque adéquat et artérielle adéquate pO 2. méthémoglobinémie, le sang est décrit comme brun chocolat, sans changement de couleur sur l'exposition à l'air. Lorsque méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est le bleu de méthylène, 1 à 2 mg / kg par voie intraveineuse. DOSAGE ET ADMINISTRATION (voir INDICATIONS ET USAGE) La posologie recommandée de comprimés Ismo est de 20 mg (un comprimé) deux fois par jour, avec les deux doses administrées 7 heures d'intervalle. Pour la plupart des patients, ceci peut être accompli en prenant la première dose au réveil et la seconde dose 7 heures plus tard. Des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires pour les patients âgés ou les patients ayant une fonction rénale ou hépatique altérée. Comme indiqué ci-dessus (PHARMACOLOGIE CLINIQUE), de multiples études de nitrates organiques ont montré que le maintien de 24 heures en continu les niveaux plasmatiques des résultats dans la tolérance réfractaire. Le schéma posologique pour des comprimés Ismo fournit un intervalle libre de nitrate quotidiennement pour éviter le développement de cette tolérance. Comme il est également indiqué sous la PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Des études contrôlées ont montré que la tolérance aux comprimés Ismo est évitée en utilisant la posologie biquotidienne dans laquelle les deux doses sont administrées à 7 heures d'intervalle. Ce schéma a été démontré que l'efficacité anti-angineuse commençant 1 heure après la première dose et une durée d'au moins 5 heures après la deuxième dose. La durée (le cas échéant) de l'activité anti-angineux au-delà de 12 heures n'a pas été étudié; grandes études contrôlées avec d'autres nitrates suggèrent qu'aucune posologie devrait être tenu de fournir plus de 12 heures d'efficacité anti-angineuse continue par jour. Dans les essais cliniques, les comprimés Ismo ont été administrés dans une variété de régimes. Des doses uniques de moins de 20 mg n'a pas été suffisamment étudiée, tandis que des doses uniques supérieures à 20 mg ont démontré aucune efficacité supérieure à celle des doses de 20 mg. Comment est Ismo Fourni Ismo sur un côté et reçu sur le côté opposé. Conserver à 20-25 F) [Voir Température ambiante contrôlée USP]. Dispensez dans le récipient serré. Fabriqué par: Ouest-ward Pharmaceutical Corp.